Sie habe an Leukämie und an einer Lungenentzündung gelitten. Ephron wurde 71 Jahre alt. Die Spezialistin für Liebeskomödien war durch „Harry und Sally“ bekannt geworden. Zuletzt arbeitete sie an dem Film „Lost in Austen“ über eine junge Frau in New York, die für die britische Schriftstellerin Jane Austen schwärmt.

2009 brachte sie als Regisseurin und Autorin „Julie & Julia“ auf die Leinwand. Darin verkörperte Meryl Streep die amerikanische Starköchin Julia Child. Für die Drehbücher von „Silkwood“, „Harry und Sally“ und „Schlaflos in Seattle“ war Ephron für den Oscar nominiert.